原研药海外退市引发连锁反应：复旦张江花了1.25亿元研发的奥贝胆酸片仿制药上市申请遭否

　　10月13日，复旦张江(688505.SH)公告称，公司全资子公司泰州复旦张江药业有限公司于近日收到国家药品监督管理局下发的《药品上市申请不予批准通知书》，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的奥贝胆酸片因不符合药品注册的有关要求，注册申请未获批准。

　　复旦张江奥贝胆酸片的进口原研药因安全性问题在海外“翻车”，遭欧美市场退市，是此次监管机构不予批准的主要原因。在公告中，复旦张江解释称，公司的奥贝胆酸片作为国产仿制药，其海外参比制剂原研在国外未获得常规批准，鉴于目前原研上市后研究结论明确缺乏确证的获益、且存在严重风险，认为现有资料无法充分支持该药物按照3类仿制药常规批准的技术要求。

　　公告还透露，截至目前，复旦张江在奥贝胆酸片这一项目上累计研发投入约1.25亿元。复旦张江表示，该药物注册申请未获批准不会对公司当期财务状况产生重大影响。

　　原研药因安全性问题在欧美市场退市

　　公开资料显示，奥贝胆酸原研药（商品名：Ocaliva）是由Intercept Pharmaceuticals研发的法尼酯X受体（FXR）激动剂。

　　奥贝胆酸最早于2016年5月获得FDA（美国食品药品监督管理局）的加速批准，用于治疗对熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，这是截至当时近20年来首款获得PBC适应证的创新药。同年12月，该药又获欧洲附条件批准上市，填补了PBC二线治疗的空白。

　　PBC是一种罕见的自身免疫性肝病，最终可进展为肝硬化和肝功能衰竭。随着对PBC的认识及临床诊断水平的提高，我国PBC患病率呈上升趋势，2022年患病率达到了21.05/10万。

　　行业数据显示，奥贝胆酸在2016—2021年的全球销售额呈现稳步增长后趋于稳定的态势：2019年约为2.5亿美元；2020年增至3.1亿美元，同比增长25.3%；2021年攀升至3.63亿美元，后续几年稳定在3亿美元左右。

　　然而，自2017年起，针对奥贝胆酸的安全性警报接连不断。FDA接到多起和奥贝胆酸相关的严重肝损伤甚至死亡报告，此后还将奥贝胆酸列入“黑框警示”，并限制其用于肝硬化的PBC患者。FDA曾通告称，在奥贝胆酸上市后临床试验评估中，接受奥贝胆酸的患者与接受安慰剂的患者相比，肝脏移植和死亡的风险都更高。

　　2023年10月，欧洲药品管理局（EMA）评估认为奥贝胆酸的现有数据无法证实其临床获益，并建议撤销上市许可。2024年9月，欧洲委员会（EC）正式撤销了奥贝胆酸在欧洲的上市许可。今年9月11日，Intercept Pharmaceuticals宣布，应美国FDA要求，自愿撤回奥贝胆酸在美国市场的销售。同时，FDA暂停了所有涉及奥贝胆酸的临床试验。

　　国产仿制药被波及

　　截至目前，国内尚无奥贝胆酸上市。实际上，在国家卫健委等部门2021年制定的《第二批鼓励仿制药品目录》中，明确了鼓励仿制的17种药品及剂型，其中就包括奥贝胆酸片。

　　然而，随着原研药安全性风险的暴露以及在欧美市场接连退市，其在国内的仿制前景也面临极大的不确定性。

　　公告显示，复旦张江于2020年7月完成奥贝胆酸人体生物等效性研究试验，2021年7月获得药物临床试验批准通知书并于同年12月完成验证性临床试验首例患者入组，于2024年10月向国家药监局递交该药物的上市申请并予以受理，2025年6月完成上市申请注册现场核查工作。

　　《每日经济新闻》记者查阅国家药品监督管理局药品审评中心数据库发现，除复旦张江外，还有多家国内药企的奥贝胆酸仿制药在研，其中不乏恒瑞医药、泽璟制药、正大天晴、科伦药业、扬子江药业等知名药企。

　　这些企业同样在奥贝胆酸仿制药的上市进展上遇挫。早在2020年12月，恒瑞医药就递交了奥贝胆酸的上市申请并获受理，但直至今日仍未批准。2024年2月，中国生物制药宣布，集团附属公司正大天晴药业集团股份有限公司开发的奥贝胆酸片已提交上市申请并获得受理；今年9月1日，国家药监局发布的药品通知件送达信息显示，正大天晴申报的奥贝胆酸片未获批准。另外，据泽璟制药2023年年报，在研项目情况一栏中，在累计投入3600.27万元研发资金后，奥贝胆酸镁（ZG5266）片显示为“中止”。

（文章来源：每日经济新闻）